美国重包装、重贴标和自有品牌经销药品的应用简介

［摘要］美国橙皮书收录的参比制剂（reference listed drug，RLD）是我国仿制药参比制剂的一个重要来源，因此其可及性对企业顺利开展仿制药质量和疗效一致性评价工作具有重要意义。本文针对美国橙皮书收录的药品参比制剂的3种可能来源：重包装、重贴标和自有品牌经销，结合橙皮书目录、国家药品编码（national drug cide，NDC）目录和DailyMed产品标签库的支持数据，以我国仿制药参比制剂目录（第一批）中收录的源于美国橙皮书的参比制剂品种为例，进行了详细的介绍。参比制剂的这3种可能来源符合我国仿制药一致性评价过程中参比制剂的相关要求，可以为企业研发时选择和购买参比制剂提供帮助，也可以为药监当局进行技术审评审批时提供参考。

［关键词］参比制剂；国家药品编码；重包装；重贴标；自有品牌经销；

1 前言

    参比制剂( reference listed drug，RLD) 是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象。截至2018 年12月29日，我国已发布了19 批仿制药参比制剂目录，除部分已在国内上市的原研药品之外，美国橙皮书即《经过治疗等同性评价批准的药品》［approved drug products with therapeutic equivalence evaluations ( orange book) ］，收录的参比制剂是我国仿制药参比制剂的一个重要来源。

    同时，在我国针对已经发布仿制药参比制剂出现的可及性问题，为便于制药企业选择参比制剂，顺利开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，原国家食品药品监督管理总局在《已发布参比制剂有关事宜说明》［4］的第二条中指出: “非同一总公司下的不同持证商供应的、同一生产厂商生产的产品，如能提供适宜证据证明不同持证商产品的处方、生产工艺和产品质量相同，可视为等同”。此外，仿制药质量与疗效一致性评价办公室在《仿制药质量和疗效一致性评价百问百答( 第1 期) 》［5］中指出，参比制剂为原研进口产品，但是市场上找不到，也可参考上述说明执行。本文介绍了美国药品重包装( repack) 、重贴标( relabel) 和自有品牌经销( private label distribution)的内容，所涉及的产品均符合“持证商不同，但产品的处方、生产工艺和产品质量相同”的要求。因此，在仿制药一致性评价的进程中，可以作为参比制剂选择和购买的一个重要来源和选择途径。

2 相关法规定义和依据

根据美国联邦法规( code of federal regulations，CFR) 标题21: 食品与药品( title 21: food and drugs)项下§ 207． 1 中的定义和相关解释［6］，本文介绍了美国已上市药品的重包装、重贴标和自有品牌经销商的相关情况。

2.1 重包装   重包装［6］也可以表示为repackage，是指将药品成品或者未完成的药品成品从其商业销售的容器中取出，并将其放置到不同的容器中的行为，而操作过程中不得篡改、变更或影响药物的组成或处方。重包装商( repacker) 是指拥有或经营重包装药品或药品包装的企业。由此可知，重包装后的药品成品，其产品的处方、生产工艺和产品质量相对于原来的产品均相同。因此，对于美国橙皮书收载的参比制剂，其重包装后的药品成品经提供相关证据后，可视为符合我国仿制药一致性评价中参比制剂的要求，应当可被选择用于相关的研究和开发。

2.2 重贴标   重贴标［6］是指改变药品或药品包装上已有的标签或标签内容，或者改变或修订药品或药品包装上已有的标签内容，但未将药品或药品包装重新包装( relabel means to change the existing label or labels on a drug or drug package，or change or alter the existing labeling for a drug or drug package，without repacking the drug or drug package) 。本定义不包括仅为交付客户、客户标识和/或库存目的而附加的信息的添加或修改管理。重贴标商是指拥有或经营重贴标药品的企业的人。由此可知，重贴标后的药品，其产品的处方、生产工艺和产品质量相对于原来的产品均相同。因此，对于美国橙皮书收载的参比制剂，其重贴标后的药品成品经提供相关证据后，可视为符合我国仿制药一致性评价中参比制剂的要求，应当可被选择用于相关的研究和开发。

2.3 自有品牌经销   自有品牌经销［6］是指在使用个人的品牌或商标的名义下进行药品的商业分销，该品牌或商标所有人并没有生产、重包装、重贴标或回收该药品。自有品牌经销商是指对于某些特殊的药品、品牌或商标所有人在自有品牌或商标下对该产品进行分销，其并不从事该药品相关的生产、重包装、重贴标或回收行为。由此可知，自有品牌经销商分销的药品，其产品的处方、生产工艺和产品质量相对于原来的产品均相同。因此，对自有品牌经销商经营的美国橙皮书收载的参比制剂，经提供相关证据后，也可视为符合我国仿制药一致性评价中参比制剂的要求，应当可被选择用于相关研究和开发。

2.4 法规依据   根据美国联邦食品、药品和化妆品法案( the federal food，drug，and cosmetic act，FD＆CAct) ［7］第510 节的要求，所有注册的药品企业，无论国内还是国外，应当向FDA 提供现行的药品清单，包括其生产、加工、包装或从事其他相关操作涉及的已进入美国商业流通领域的药品。因此，从事药品重包装、重贴标和自有品牌经销的企业，同样要向美国FDA 递交品种清单。

    CFR标题21: 食品与药品( title 21: food and drugs) 项下§207.53［8］中明确规定: 企业注册人、包括重包装商、重贴标商和自有品牌经销商，所递交的品种清单信息，应包括自己的国家药品编码( national drug code，NDC) 和源产品的NDC，即Source NDC，从而可以对市场上流通的这3 类产品进行溯源。

2.5 NDC   NDC［9］是每个药品都有的独特的三段式的数字形式编号，用作该药品的通用标识号。NDC 号一般由10 位数字构成，用以标明该产品的厂商号( labeler code) 、产品号( product code) 和包装号( package code) 。FDA 对企业所递交药品清单中的NDC 及相关信息进行整理和筛选，形成NDC 目录［10］。为了保证信息的准确性和有效性，FDA 将NDC 目录的更新频次，从初期的每月2 次提高至每天1次，并特别注明每个产品最近的更新日期［11-12］。

    因此，通过查询NDC 目录，我们可以获知美国市场上流通的参比制剂的重包装商、重贴标商和自有品牌经销商的情况，并可以在每日医疗( DailyMed)［13］的产品标签库中进行确认。

3 重包装和重贴标在参比制剂方面的应用

    为了便于大家使用NDC 目录［10］查找美国市场上流通的参比制剂的重包装商、重贴标商和自有品牌经销商的情况，本文将以我国发布的仿制药参比制剂目录( 第一批)［14］中收录的源于美国橙皮书的参比制剂为例，详细介绍其在参比制剂可及性方面的应用。

3.1 橙皮书和NDC 目录检索   仿制药参比制剂目录( 第一批) ［14］中收录的源于美国橙皮书的参比制剂共涉及5 个品种6 个规格，分别以各参比制剂的商品名为关键词在美国橙皮书( 第37版) 和/或橙皮书电子数据库( orange book: approved drug products with therapeutic equivalence evaluations) ［15］中进行检索，并以剂型、规格以及持证商等项目进行佐证，得到对应的新药上市申请( new drug applications，NDA) 号，然后以NDA 号为关键词在NDC 目录［10］中检索，各参比制剂的查询结果汇总如表1所示。

3.2 DailyMed 产品标签库确认在以NDA号为关键词在NDC 目录中对产品阿立哌唑片( Abilify)的2 个规格( 5 和10 mg) 进行检索时，可以发现相同的NDA 号下，均有不同的贴标商存在( 5 mg 规格1个，10 mg 规格2个) 。为了进一步确认这些贴标商，我们分别以其名下的NDC 号为关键词在DailyMed的产品标签库进行检索，通过源产品的NDC(前2部分，厂商号+ 产品号) 可以确认他们对应规格均为重包装商，结果见表2。

3.3 重贴标和自有品牌经销虽然现行的NDC目录中仅有阿立哌唑片( Abilify) 的重包装商，但是我们对既往上市的部分品种( 目录中红色显示) 进行确认，可以发现其以前上市销售时为重贴标的方式，结果见表3。

    由于自有品牌经销仅涉及特殊品种，且其递交的信息也不是FDA 强制的，所以本文仅做介绍，以供信息参考用，大家可以在具体的品种检索时，利用上述方法验证。

4 讨论

    针对美国橙皮书收录的药品参比制剂的其他3种可能来源: 重包装、重贴标和自有品牌经销，本文结合橙皮书目录、NDC 目录和DailyMed 产品标签库的数据，以我国仿制药参比制剂目录( 第一批) ［14］中收录的源于美国橙皮书的参比制剂品种为例，进行了详细介绍。重包装和重贴标的方式应用相对较为广泛，而自有品牌经销仅适用于特定品种，这3种方式均在FDA 的法规监管体系之内，且符合我国仿制药一致性评价中参比制剂的相关要求，可以为研发过程中购买参比制剂，或者参比制剂批次供应不足时提供新的选择和来源，并可为一致性评价和仿制药上市的审评提供参考。