美国药品参比制剂信息变更示例解析

开展仿制药质量和疗效研究，首先必须明确参比制剂( reference listed drug，RLD) 。在我国参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象［1］。截至2018 年12 月29日，我国已发布了19 批仿制药参比制剂目录［2］。除部分已在国内上市的原研药品之外，美国橙皮书［approved drug products with therapeutic equivalence evaluations ( orange book) ］［3］和日本橙皮书( 医疗用医药品品质情报集) ［4］收录的参比制剂，以及欧盟上市的参比制剂，均为我国仿制药参比制剂目录的重要来源。

已发布的参比制剂目录明确了仿制药研究的目标和方向，加快了一致性评价的进程。然而，已上市药品的信息并不是一成不变的。从药品全生命周期管理的角度来讲［5］，上市后的药品可能会经历生产工艺、原辅料、质量标准乃至生产场地的变化; 同时，各种商业运作行为如不同的企业之间的合并，收购和协作开发等，也可以对参比制剂的信息变化产生影响。对于源自国内上市原研药品的参比制剂而言，这些变化信息应由相关企业通过补充申请递交。但是对于源自欧盟、美国或日本的参比制剂，相关的信息可能就不在可控的范围之内。本文以源自美国橙皮书的盐酸替扎尼定片4 mg( 商品名: Zanaflex)为例，详细解析了其参比制剂信息变更的情况。

2.1 盐酸替扎尼定片4 mg 参比制剂盐酸替扎尼定片4 mg 收录于2017 年7 月21 日发布的仿制药参比制剂目录( 第八批) ［6］，商品名为“Zanaflex”，持证商为“Acorda Therapeutics Inc．”，来源为美国橙皮书。2017 年美国的橙皮书为第37 版［3］，经查询确认以上信息与该版橙皮书一致，见表1。

2.2 相关法规基础根据美国联邦食品、药品和化妆品法案( the federal food，drug，and cosmetic act，FD＆C Act) ［7］第510 节和美国联邦法规( code of federal regulations，CFＲ) 标题21: 食品与药品( title 21: food and drugs) 项下§ 207 部分［8］的要求，所有注册的药品企业，无论国内还是国外，应当通过电子递交的方式向FDA 提供现行的药品信息。依据这些递交信息的特点，分别在国家药品编码( national drug code，NDC) 目录［9］、FDA 标签库［10］和每日医疗( DailyMed) ［11］中公开，以便于公众、医疗专业人员和制药行业人员查询。这些数据也为FDA 行使多项关键职能，如监管批准上市后的药品、潜在用户费用评估、生产现场检查、监控上市药品的短缺和可及性以及确定销售的药品是否经过审批等，提供了基本的依据。

2.3 FDA 批准的药品数据库( Drugs@FDA) Drugs@ FDA［12］药品数据库收录了自1939 年以来FDA 批准上市的大部分药品，并且可以查询1998年以来批准上市药品的具体数据，如包装说明书、标签、批准信、审评内容和其他信息等。

美国橙皮书收录了FDA 根据FD＆C Act 确定了安全和有效性而批准上市的药物产品，纸质版一般1 年发布1 次，此后以月为基础发布变更的信息，并逐月累积［13］。如上所述，我国仿制药参比制剂目录( 第八批) ［6］中盐酸替扎尼定片4 mg 参比制剂的信息源自2017 年的第37 版。然而，以商品名“Zanaflex”为关键词在第38 版橙皮书［14］中进行查询，我们发现该品种的持证商已经是“Covis PharmaBv”，其新药上市申请( new drug applications，NDA)号为“NDA020397”。基于以上信息，初步判断该参比制剂的持证商发生了变化。

3.1 Drugs@FDA 确认以“NDA020397”为关键词在“Drugs@ FDA: FDA 批准的药品数据库”中检索，确认该品种的持证商为“Covis Pharma Bv”。

3.2 NDC 目录检索在美国NDC［15］是每个药品都有的独特的三段式的数字形式编号，用作该药品的通用标识号。NDC 号一般由10 位数字构成，用以标明该产品的厂商号( labeler code ) 、产品号( product code) 和包装号( package code) 。如上所述，FDA 对企业所递交药品清单中的NDC 及相关信息进行整理和筛选，形成NDC 目录［9］。以“NDA020397”为关键词在NDC 目录中检索，可知目前市场上在售的该参比制剂主要有4 种，见表2。

由表2 可知，“Acorda Therapeutics，Inc．”生产的盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂将于2020年9 月30 日前终止上市，而“PD-Ｒx Pharmaceuticals，Inc．”生产的2 种盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂均为“Acorda Therapeutics，Inc．”的重包装产品，相关查询方法可参考论文“美国重包装、重贴标和自有品牌经销药品的应用简介”［16］，虽然终止上市时间目前未知，但是由于“Acorda Therapeutics，Inc． ”的产品已不再供应，因此也应该在2020 年9 月30日前终止上市。所以，2020 年9 月30 日后，美国市场上盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂主要由“Covis Pharma Bv”供应。检索中国上市药品目录集数据库［17］可知，我国目前尚无盐酸替扎尼定片4 mg 通过仿制药质量和疗效一致性评价。对于准备后续开展该品种一致性评价研究的企业，就需要充分考虑参比制剂的市场可及性。

3.3 DailyMed 产品标签库检索分别以表2 中的NDC 号“70515-594-15”和“10144-594-15”为关键词，在DailyMed 的产品标签库进行检索，可以得到“Covis Pharma Bv”和“Acorda Therapeutics，Inc． ”所生产盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂的包装，如图1 和图2 所示。

对比2 家企业的包装，可以发现除了企业名称和NDC 号发生变化外，其他内容和形式基本一致。企业网站信息查询［18］表明，2家企业为业务发展伙伴关系。

4.1 建议本文以源自美国橙皮书的盐酸替扎尼定片4 mg( 商品名: Zanaflex) 的持证商变更为例，详细解析了该变更在FDA 的监管状态。通过本文示例可知，基于各种法规因素和商业因素，参比制剂的信息不是一成不变的，FDA 对参比制剂进行动态管理。而我国仿制药参比制剂目录的内容发布以后，缺乏跟踪各参比制剂源数据变化的明确措施。因此，建议相关监管机构能够建立有效机制，对于源自国外上市药品的参比制剂信息，进行动态管理，及时更新，促进一致性评价工作的顺利开展。

4.2 参考意义在仿制药的研究开发和技术审评过程中，也会遇到所选择参比制剂信息与官方公布信息有偏差的情况。为了调查和研究出现偏差的原因，本文的示例提供了相应的方法和途径，可以供制药企业和技术审评人员参考。如果调查结果表明这些偏差并不影响产品的质量，并且符合参比制剂的相关规定，建议继续用于制药质量和疗效一致性评价，从而可以节约宝贵的研发时间和审评时间。