方海医药
Guangzhou Funheal Pharmatech Co.,Ltd.

美国橙皮书中RLD与RS标签的区分

参比制剂的确定可以说是仿制药开发的第一步,选错参比制剂,意味着整个药品开发过程可能要推翻重来,对申报者来说不可不谓是重大打击。2017年1月,美国FDA发布了“Referencing Approved Drug Products in ANDA submissions”的指南草案,在原RLD (Reference Listed Drug) 概念的基础上引入了RS(Reference Standard))的概念,并帮助ANDA申请者区分两者的使用。


RLD是指ANDA申报中所参照的FDA指定的已批准药品,一般包含该药品的各个规格。申请者必须证明其所申报的药物与之具有相同的活性成分、剂型、给药途径、规格、使用条件、说明书等。由于RLD的选择标准是基于FDA认为该药品是安全并有效这一结论,因此只有收录在橙皮书中根据505 (c)批准的药品才有资格作为参比制剂。


通常,FDA只选择以505 (b) (1)途径批准的有完整的安全性和有效性数据的原创新药作为RLD,不会选择与原创新药的活性成分、剂型、给药途径和规格一致的505 (b) (2)改良新药作为RLD。但是,为了提高药品可及性,FDA也会根据需要指定505 (b) (2)改良新药为新增RLD。


已撤市的原研药品也可以作为RLD,FDA接受以非安全性或有效性原因撤市的药品为RLD的ANDA申请。若原研药品因安全性或有效性原因撤市,将直接从橙皮书中删除,不能继续作为RLD。


RS是指FDA选择的必须在仿制药体内生物等效性研究中使用的对照药品,以支持ANDA的获批。一般FDA会选择RLD作为RS,对一个已批准的多规格产品,一般只选择最高规格作为RS,某些情况下出于安全性考虑,会指定中间规格或低规格为RS。申请者可以选择其他规格RLD用于除了生物等效性试验之外的其他研究(如溶出试验)。


若RLD由于非安全性或有效性原因而撤市,FDA会从与已撤市RLD等效的仿制药中重新选择RS,如果该品种有多个仿制药生产厂家,一般选择市场销量最大的仿制药为RS,但同时也会考虑备选的仿制药规格是否涵盖了RLD的全部规格,尤其应该包括用于生物等效性试验的规格。


需要注意的是,FDA指定RS的唯一目的是作为仿制药生物等效性试验中的参照药品,而仿制药其他所有方面的等效必须是和RLD对比,包括药学和说明书信息(除允许有差异的部分)。


若FDA未指定RLD,ANDA申请者应向FDA递交书面咨询(Controlled Correspondence)要求指定RLD。如果FDA已指定了RLD,但申请者希望仿制橙皮书中收载的与该RLD药学等效的其他已批准药品,申请者应向FDA递交公民请愿(Citizen Petition),要求FDA将该药品指定为新增RLD。如果RLD被列入“已撤市药品目录”但未说明撤市原因,申请者在递交ANDA的同时,必须同时递交Citizen Petition,请求FDA明确是否因安全性或有效性原因而撤市。


若FDA未指定RS,或FDA指定的RS已撤市但还未指定新的RS时,ANDA申请者可向FDA递交Controlled Correspondence,要求指定或新增RS。有时,尽管RS还处于上市状态,但市场上可购买的数量有限,或无法购买到时,ANDA申请者可以向FDA递交Citizen Petition要求指定新的RS。若ANDA申请者认为其他产品比FDA指定的RS更合理,也可以向FDA提出Citizen Petition。


综上所述,RLD必定是新药,但新药却并不一定都是RLD,而RS可以是新药也可以是仿制药。RLD可以是上市状态,也可以是已撤市的;但RS必须是上市状态的。因此,RS强调的是可及性,让仿制药厂家在进行BE试验时有药品可对照,而RLD更强调的是出身,因为曾经做过系统的安全性和有效性研究,是仿制药仿制的对象,仿制药需与其保持5个一致(即活性成分、剂型、给药途径、规格和适应症的一致)和2个等效(即药学等效和生物等效)。


然而,需要指出的是,该指南中对于仿制除RS规格以外的其他规格,或其他规格不满足BE豁免要求的情况,未明确RS该如何选择。另外,在RLD已退市不可得的情况下,仿制药的体外溶出曲线和外观、尺寸、片重、硬度、杂质情况等物理化学表征信息,是否允许与RS进行对比也未有定论,这也是仿制药厂家比较关注的问题。因此,在RLD或RS的选择上有疑问的,申请者应事先向FDA咨询以避免出现错误选择而影响申报进度的情况。



广州方海医药科技有限公司
公司简介  |   方海医药   专注原料药,参比制剂进口服务
联系我们  |   广州市南沙黄阁镇望江二街1号1001房A01号
技术服务  |   药包材相容性   基因杂质毒性   元素杂质研究   注射剂逆向工程
办公地址  |   广州市东圃二马路67号盈科智谷11栋203单元    020-89856080