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全面解读:原辅包新规2019年第56号公告

国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告(2019年 第56号)

为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号),原食品药品监管总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》(2017年第146号),现就进一步明确原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器(以下简称原辅包)与药品制剂关联审评审批和监管有关事宜公告如下:


一、总体要求

(一)原辅包的使用必须符合药用要求,主要是指原辅包的质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。原辅包与药品制剂关联审评审批由原辅包登记人在登记平台上登记,药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联;因特殊原因无法在平台登记的原辅包,也可在药品制剂注册申请时,由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。

新增“原辅包登记人”概念。

2017年第146号公告的描述是“药品制剂申请人仅供自用的原料药、药用辅料和药包材,或者专供特定药品上市许可持有人使用的原料药、药用辅料和药包材,可在药品制剂申请中同时提交原料药、药用辅料和药包材资料(资料要求参照本公告执行),不进行登记。”现在2019年第56号公告不再强调专用的概念,只要是“特殊原因”都可以走这条程序,包含在制剂资料中进行登记。

其他内容与现行法规基本一致。

(二)原辅包登记人负责维护登记平台的登记信息,并对登记资料的真实性和完整性负责。境内原辅包供应商作为原辅包登记人应当对所持有的产品自行登记。境外原辅包供应商可由常驻中国代表机构或委托中国代理机构进行登记,登记资料应当为中文,境外原辅包供应商和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责。

与现有要求一致。


(三)药品制剂注册申请人申报药品注册申请时,需提供原辅包登记号和原辅包登记人的使用授权书。

与现有要求一致。


(四)药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任,根据药品注册管理和上市后生产管理的有关要求,对原辅包供应商质量管理体系进行审计,保证符合药用要求。

与现有要求一致。


(五)监管部门对原辅包登记人提交的技术资料负有保密责任,对登记平台的技术信息保密,登记平台只公开登记品种的登记状态标识(A或I)、登记号、品种名称、企业名称(代理机构名称)、企业生产地址、原药品批准文号(如有),原批准证明文件有效期(如有),产品来源、规格、更新日期和其他必要的信息。

原登记状态标识还包含“A#”和“A*”,现统一为A和I。

登记平台的公开登记信息里,新增了原批准文号、有效期、产品来源等信息。

二、产品登记管理

(六)原辅包登记人按照登记资料技术要求在平台登记,获得登记号。其中,原料药在登记前应取得相应生产范围的《药品生产许可证》,并按照原食品药品监管总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号)要求进行登记;药用辅料和药包材登记按照本公告附件1、附件2的资料要求进行登记。登记资料技术要求根据产业发展和科学技术进步不断完善,由国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)适时更新公布。

与现有要求基本一致。


(七)药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联,药品制剂获得批准时,即表明其关联的原辅包通过了技术审评,登记平台标识为“A”;未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。

该条规定的范围是当“制剂注册申请与已登记的原辅包关联”时,不包括下文所述的单独审评审批的原料药,但包括所有的辅料包材。

(八)除国家公布禁止使用、淘汰或者注销的原辅包外,符合以下情形的原辅包由药审中心将相关信息转入登记平台并给予登记号,登记状态标识为“A”:

1.批准证明文件有效期届满日不早于2017年11月27日的原料药;

2.已受理并完成审评审批的原料药,含省局按照国食药监注〔2013〕38号文审评的原料药技术转让申请;

3.已受理并完成审评的药用辅料和药包材;

4.曾获得批准证明文件的药用辅料;

5.批准证明文件有效期届满日不早于2016年8月10日的药包材。

转入登记平台的原辅包登记人应按照本公告登记资料要求在登记平台补充提交研究资料,完善登记信息,同时提交资料一致性承诺书(承诺登记平台提交的技术资料与注册批准技术资料一致)。

此处转入信息,是由“药审中心”主动进行转入。

2017年11月27日临近2017年第146号公告发布日期(2017年11月30日)。

2016年8月10日是总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告(2016年第134号)发布的日期。

此处对“曾获批准证明文件”的药用辅料直接进行了登记,无论此后是否进行过主动登记,也无论批准证明文件何时过期。

但上述登记需登记人按申报资料要求,提交研究资料,完善登记信息,同时提交一致性承诺书。这对于一些批准多年,尚未进行登记的老品种可能是一个比较大的挑战。

(九)仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药,原料药登记人登记后,可进行单独审评审批,通过审评审批的登记状态标识为“A”,未通过审评审批的标识为“I”。审评审批时限和要求按照现行《药品注册管理办法》等有关规定执行。

仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药,此处的分类是依据药品制剂的注册分类,化学药品包括原6类和部分原3.1类原料药(即仿制对象的制剂已在境内上市,无论原料药是否上市都属于该程序)。

该程序是与2017年第146号公告的不同点。

(十)已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记(名单详见附件3),由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息。但药审中心在药品制剂注册申请的审评过程中认为有必要的,可要求药品制剂注册申请人补充提供相应技术资料。该类药用辅料品种名单由药审中心适时更新公布。

与现有要求基本一致。


(十一)药用辅料、药包材已取消行政许可,平台登记不收取费用。原料药仍为行政许可,平台登记技术审评相关要求按现行规定和标准执行。

原料药技术审评将收费。目前的收费标准即药品、医疗器械产品注册收费标准的公告(2015年第53号)中药品的收费标准。

三、原辅包登记信息的使用和管理

(十二)药品制剂注册申请关联审评时,原辅包登记平台研究资料不能满足审评需要的,药审中心可以要求药品制剂注册申请人或原辅包登记人进行补充。补充资料的报送途径由药审中心在发补通知中明确。

2017年第146号公告发布后,原辅包的补充资料通知以电子版的形式发送给登记人,报送途径一般为提交资料光盘。此处新增可要求制剂注册申请人或登记人进行补充,补充资料的报送途径会在发补通知中明确。

(十三)原料药标识为“A”的,表明原料药已通过审评审批。原料药登记人可以在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等,用于办理GMP检查、进口通关等。

未进行平台登记而与药品制剂注册申报资料一并提交研究资料的原料药,监管部门在药品制剂批准证明文件中标注原料药相关信息,可用于办理原料药GMP检查、进口通关等。

2017年146号公告发布后,原料药审评通过后不再发放批准证明文件,也不发放经批准的质量标准、包装标签。按第(十三)的描述,今后也不发放纸质的批准证明文件,但可以在登记平台找到批准证明文件、质量标准、标签的电子版。

(十四)原料药生产企业申请GMP检查程序及要求按照现行法律法规有关规定执行,通过药品GMP检查后应在登记平台更新登记信息。

明确了原料药进行GMP检查的规定。部分药品按规定可以合并生产现场检查与GMP认证检查。

(十五)标识为“A”的原料药发生技术变更的,按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请,经批准后实施。原料药的其他变更、药用辅料和药包材的变更应及时在登记平台更新信息,并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。

对于“按现行药品注册管理有关规定提交申请”的程序,“技术变更”范围的进一步解释咨询了CDE:

按2019年第56号公告的第十五条规定:标识为“A”的原料药发生技术变更的,按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请,经批准后实施。请问1)此处的“技术变更”是否是指所有需要技术审评的变更?2)此处的“提交变更申请”是否指按《药品注册管理办法》附件4提交补充申请,1至18类提交国家局审批,19至29类提交省局审批,30至36类提交省局备案?答复:参照现行注册管理办法附件4。


(十六)原辅包发生变更时原辅包登记人应主动开展研究,并及时通知相关药品制剂生产企业(药品上市许可持有人),并及时更新登记资料,并在年报中体现。

药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究,属于影响药品制剂质量的,应报补充申请。

2017年第146号公告的要求是“按照国家食品药品监督管理总局有关规定和相关指导原则进行研究,按要求提出变更申请或者进行备案”,而此处只有补充申请,没有备案一说。

(十七)已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的,应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则(一)》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究,并按照现行药品注册管理有关规定执行。

该条明确了变更原辅包供应商和变更原辅包的技术要求和申请程序。

具体程序咨询了CDE:按照2019年第56号公告的规定:已有注册证仍在效期内,按56号公告转入登记平台后尚未提交资料的原辅包,制剂在使用此类原辅包进行注册申请时,是否会受到影响?制剂厂商在提交注册申请前是否需保证所有原辅包均已提交了登记资料?答复:不影响。(也就是和56号公告发布前一样,注册证仍在有效期内的,登记人自主选择是否提交资料,是否提交资料不影响使用它的制剂的审评。)

(十八)境外原辅包供应商更换登记代理机构的,提交相关文件资料后予以变更。包括:变更原因说明、境外原辅包供应商委托书、公证文书及其中文译本、新代理机构营业执照复印件、境外原辅包供应商解除原代理机构委托关系的文书、公证文书及其中文译本。


四、监督管理

(十九)各省(区、市)药品监督管理局对登记状态标识为“A”的原料药,按照药品进行上市后管理,并开展药品GMP检查。

原规定未描述关于GMP检查的内容,此处明确了省局对原料药上市后监管和GMP检查的职责。


(二十)各省(区、市)药品监督管理局应加强对本行政区域内药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)的监督检查,督促药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)履行原料药、药用辅料和药包材的供应商审计责任。

药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的,继续按原管理要求管理,许可证到期后按本公告要求登记场地信息。


(二十一)各省(区、市)药品监督管理局根据登记信息对药用辅料和药包材供应商加强监督检查和延伸检查。发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的,应依法依规及时查处,并要求药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)不得使用相关产品,并对已上市产品开展评估和处置。延伸检查应由药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)所在地省局组织开展。药用辅料和药包材供应商的日常检查由所在地省局组织开展联合检查。


药用辅料生产现场检查参照《药用辅料生产质量管理规范》(国药监安〔2006〕120号)开展检查,药包材生产现场检查参照《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》(原国家食品药品监督管理局局令第13号)中所附《药包材生产现场考核通则》开展检查。各省(区、市)药品监督管理局可根据监管需要进一步完善相关技术规范和检查标准,促进辅料和药包材质量水平稳步提升。

国家药品监督管理局将根据各省监督检查开展情况和需要,适时修订相关检查标准。


五、其他

(二十二)在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的原料药、药用辅料、药包材适用于本公告要求。

此处适用范围有变化,原2017年第146号公告的范围是“药品注册申请人在中华人民共和国境内提出的注册分类2.2、2.3、2.4、3、4、5类药品制剂申请所使用的原料药,以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、药包材”。

“使用”的范围是相对较广的,可包括注册申请,可包括临床试验样品试制等。

也就是56号公告生效后,不管是补充申请用的原料药还是1类新药用的原料药,都适用本公告进行登记。

原2017年第146号公告不包含一致性评价(补充申请)的原料药,但56号公告包括。56号公告包含的范围扩大了,不再针对制剂的注册申请定范围,而是针对原辅包本身是否在中国境内被研制、生产、进口和使用。

(二十三)本公告自2019年8月15日起实施。原发布的原辅包相关文件与本公告要求不一致的,以本公告为准。原食品药品监管总局发布的《关于发布药包材药用辅料申报资料要求(试行)的通告》(2016年第155号)同时废止。

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